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科研成果

《Nature》前沿:表观遗传学揭秘长命,变老有望被回转!

发布日期:2020-10-20 来源: 鑫福来NMN厂家贴牌OEM代工厂


近来,我国的科学家团队在著名期刊《Nature Review》上发表总述“The aging epigenome and its rejuvenation”,从表观遗传角度逐一分析了现在全部干流延寿战略的作用原理。

移风易俗控制

以热量束缚(CR)为代表的膳食束缚是一种简略且不具有侵入性的移风易俗控制方法。已有两项大型临床实验闪现,热量束缚可下降变老相关的生物标志物,并减少多种癌症和心血管疾病的危险因子。更重要的是,它对成年人的多种干细胞具有维护作用。

虽然关于其机制的研讨主要针对能量代谢调控回路(如胰岛素/IGF1信号和mTOR),但越来越多的数据闪现它也可以通过影响DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA剪切来推延变老导致的表观遗传改动。

热量束缚对变老的影响一同也体现在生物钟上。小鼠表皮干细胞和肌肉干细胞中的白日转录组会跟着变老产生重编程,改动基因表达倾向。这种年岁相关的转录组重编程可以被长期的热量束缚所克制。

细胞重编程

体细胞通过多种重编程战略可以恢复多能性,在一项实验中,研讨人员对小鼠的体细胞核进行了OSKM-重编程,使其恢复到胚胎情况,由这个胚胎发育而来的成年小鼠并没有表现出任何早衰症状。因此,细胞重编程或许具有重设变老时钟的才能。

从百岁老人和早衰症患者体内获得的纤维母细胞都可以被诱导为诱导性多能干细胞(iPSCs)。在体细胞重获多能性的一同,端粒长度,基因表达谱,氧化应激和线粒体代谢功用等变老相关特征都会被重置。在表观遗传方面,OSKM的表达会引起大范围的染色质重组。并且OSKM在与多种转录因子和表观遗传酶的帮忙下可以改动染色质的结构,更改染色质景观。

最为要害的是,在重编程引发的回转细胞变老的进程中,表观遗传的回转产生于细胞功用回转之前,并且克制H3K9me3甲基转移酶等表观遗传要素会大幅削弱变老细胞被回转的程度。这些发现皆说明表观遗传在细胞重编程的逆变老机制中有扮演着重要角色。

异时异种共生

异时异种共生是一种通过外科手术将年青和晚年动物的循环系统接合在一同的研讨手法。通过这种方法,承受手术的两边可以交换血液中的免疫细胞和分泌因子。异时异种共生可以缓解晚年小鼠多种变老相关的免疫应对衰退,并减轻干细胞衰竭,毕竟改善多种组织中年岁相关的功用障碍。

异时异种共生回转变老的具体机制现在还不明朗,大都研讨结果以为纤维细胞生长因子21(FGF21)是其间的要害要素之一。

不过,依据“异时异种共生能恢复晚年干细胞的分子特征至年青情况“这一发现,有理由以为晚年小鼠的微环境遭到了年青小鼠循环系统的影响,下降了年岁相关的表观遗传改动。异时异种共生可以回转晚年小鼠失衡的表观遗传情况也从侧面支撑了此假说。

药物抗变老。

以二甲双胍和雷帕霉素为代表的抗变老药物表现出色,二甲双胍通过调理AMP活化蛋白激酶(AMPK),调控HATs、HDACs和DNMTs等多种表观遗传酶的活动。通过恢复AMPK对TET2的磷酸化进程,安稳TET2,二甲双胍还能避免5-羟甲基胞嘧啶(与DNA去甲基化有关)水平改动。雷帕霉素则可以减缓小鼠干细胞中变老相关的表观遗传特征的堆集。

其他抗变老药物还包括阿司匹林。它的代谢产品水杨酸可以克制HAT p300并触发心肌维护性线粒体自噬。

另一种潜在的抗变老药物是抗坏血酸,它作为含Jumonji C域脱甲基酶(Jumonji C domain-containing demethylases) 的辅助因子,可以引发组蛋白去甲基化反响,在重编程进程中移除表观遗传记忆。

变老细胞在体内堆积是变老的一大特征,铲除小鼠体内表达p16NK4A蛋白的变老细胞可以延伸小鼠的寿数。Senolytics作为一类新的抗变老药物可以选择性铲除变老细胞,这类药品具有较强的细胞类型特异性。比方,达沙替尼针对性铲除晚年脂肪祖细胞,而槲皮素则能有效消灭变老的人内皮细胞和小鼠骨髓干细胞。槲皮素还被发现可以调控DNMTs、HDACs和组蛋白甲基转移酶的活动,批改变老间质干细胞的异染色质结构。

回转表观遗传

将变老的表观遗传组恢复年青情况或许是坚持组织功用和延伸寿数的要害过程。本章节将会分析表观遗传调控与细胞事件的相关,并通过分析要害的生物回路评论表观遗传重编程与其回转的联系。

一、回转表观遗传与线粒体

线粒体可以为表观遗传修饰供给多种基质,并以此调控生物寿数。功用障碍的线粒体通常会堆积在变老细胞中。而比方热量束缚、部分重编程、异时异体共生和药物干与等抗变老手法都可以引发线粒体功用批改。

线粒体中三羧酸循环的副产品可以作为多种表观遗传酶的辅助因子和基质,其间包括引发乙酰化的乙酰辅酶A和引发甲基化的S-腺苷甲硫氨酸。代谢中心物α-酮戊二酸则可以形成DNA和组蛋白的去甲基化。一项近期的实验闪现,提高α-酮戊二酸会激活两种去甲基化酶JMJD3和PHF8,引发线粒体未折叠蛋白反响相关的基因表达,毕竟延伸线虫寿数。

另一项衔接表观遗传调控和线粒体的代谢物是NAD+,sirtuins的辅助因子。高剂量的NAD+可以提高小鼠的线粒体功用,弥补干细胞池,延伸寿数。多项实验标明弥补烟酰胺单核苷酸(NMN)以及烟酰胺核苷(NR)等NAD+前体可在动物模型中引发同样作用。

这些实验说明线粒体与表观遗传组在变老进程中相互相关。一方面,环境要素影响表观遗传组对线粒体功用的调控,另一方面,线粒体代谢产品是表观遗传酶的重要产品,两者相互作用,一同完成对寿数和变老的调控。

二、回转表观遗传与回转录转座元件

回转录转座元件可以分为长结尾重复(LTR)回转录转座子和非长结尾重复(non-LTR)回转录转座子。它们一同组成了人类简直一半的基因组。年青细胞中的回转录转座元件被异染色质所克制。跟着变老进程中异染色质结构初步出现改动,这些元件初步被激活。

多种延寿战略都会下降回转录转座元件的表达,暗示它们或许与变老进程相关。以CR为例,CR可以推延结构异染色质减少,然后克制非LTR回转录转座子的表达。一同,微RNA和染色质重组因子CHD1之间的互动也可以被CR克制,下降回转录转座子的影响。

对回转录转座元件的克制依托异染色质的完整性。染色质懈怠会激活阿兹海默症患者的回转录转座元件,进一步加剧tau神经纤维缠结。另一方面,克制异染色质衰退和回转录转座元件活动可以回转细胞和生命体的变老。总体来说,回转录转座元件的激活与许多变老相关症状有关,通过坚持表观遗传组的安稳克制回转录转座元件活动将会是一个值得重视的抗变老研讨方向。

三、回转表观遗传与缓慢炎症

跟着年岁的增加,变老细胞在体内的堆积会触发内在免疫活动,引发炎症。有许多的研讨数据标明,包括热量束缚、异时异体共生和Senolytics在内的多项有表观遗传调控作用的延寿手法可以改善炎症。

现在有多种炎症相关基因的表达会遭到表观遗传的控制,其间包括核因子编码基因-κB 、C/EBPβ、GATA4、基序趋化因子10(CXCL10)、TNF、(KLF14)、cGAS和STING。以cGAS和STING为例,变老进程中异染色质丢掉引发回转录转座子的移动,提高胞浆DNA水平。胞浆DNA被cGAS勘探并激活cGAS-STING回路,引发1型干扰素型炎症反响和变老相关分泌表型。然而,表观遗传关于这一进程的具体调控机制依然不明。

小结

本总述中所评论的延寿战略都可以引发表观遗传重编程,说明变老的表观遗传组是可以被恢复至年青情况的。关于表观遗传机制的研讨可以加深咱们对变老进程的了解,帮忙咱们揭示多种延寿战略的基因表达和细胞生物根底,这关于抗变老根底研讨和治疗方法研制有重要作用。


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