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募集内源性干细胞是治疗骨关节损伤的重要策略

发布日期:2021-03-17 来源: 互联网


译编:李晶

关节软骨(AC)在一生中易受多种损伤因素的影响,包括创伤,超负荷,老化和炎症。骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种以关节软骨及其邻近组织的不可逆性异常和功能障碍为特征,最终导致关节完全破坏的疾病,是导致身心障碍的主要原因。

由于OA在全世界的高患病率,与OA治疗和管理相关的医疗资源和社会经济成本相当可观,而且还在不断增加。软骨缺损也对关节软骨修复提出了巨大的挑战。创伤后软骨重建不理想常导致关节长期功能障碍甚至残疾。

目前公认的OA相关软骨病变的治疗策略主要集中在症状控制或假体置换,而不是新软骨再生。此外,基于微骨折(MF)手术或自体软骨细胞植入(ACI)的治疗也取得了一定的成果,

近年来,间充质干细胞(mesenchymalstem/progenitorcells,MSCs)在组织稳态和重塑中的潜在作用受到再生医学领域的广泛关注。一旦软骨损伤发生,由于内源性MSC缺乏和疾病诱导的MSC功能异常,缺损关节软骨的再生能力受到极大的损害。针对这种情况,外源性MSC植入治疗出现了,它可以补充受损软骨中的多能细胞。令人鼓舞的是,临床前和临床试验已经初步证实了外源性MSC治疗关节软骨创伤或骨关节炎的良好前景。然而,病变关节的恶劣环境可能会对培养扩增的MSCs的活力和成软骨活性造成有害影响,并可能导致软骨细胞肥大。

在自然状态下,关节内和关节周围的MSCs是内源性软骨修复的主要力量,关节常驻MSCs的功能性病变被揭示与关节软骨的疾病状态相关。MSCs可以通过多种募集信号动员,从局部或邻近的干细胞迁移,最终发挥其修复软骨损伤的能力。因此,基于MSC招募和迁移是骨关节炎软骨的内源性修复策略受到越来越多的关注。

MSC介导关节软骨再生

与正常软骨相比,骨关节炎相关的软骨疾病的不良微环境引发了慢性软骨退化的恶性循环。这种不利的关节软骨微环境可能通过干扰MSCs的数量和质量而导致其持续恶化,损害其再生过程。因此,了解不良微环境对于我们生成再生策略具有重要意义。

关节软骨创伤的特点是炎症和分解代谢激活的急性损伤过程。对患者滑液(SF)的分析显示,促炎性(白细胞介素1b,IL6)和抗炎性(IL-4,IL10)细胞因子在最初10天升高,随后降低,呈急性时间依赖性波动[21]。然而,另一项类似的研究表明,损伤关节的炎症激活和细胞外基质(ECM)分解代谢可在较长时间内维持在较高水平。

骨关节炎的病变软骨存在以慢性炎症活化,氧化应激升高,分解代谢活化,细胞外基质功能障碍等为特征的不良微环境。骨关节炎组织富含炎症介质,如IL-1b,IL6,肿瘤坏死因子(TNF)-a等。炎症介质的过度表达和活性氧(ROS)的升高被认为是细胞外基质分解代谢,软骨细胞衰老和死亡的诱因。随着骨关节炎的发展,蛋白水解分子的表达被激活,软骨的细胞外基质陷入不可控制的分解代谢状态,因此,细胞裂解物和细胞外基质分解的几种产物积累并导致进一步的损伤。

各种间充质干细胞可对募集信号作出反应并迁移到软骨病变处。然后,启动内源软骨再生。近几十年来,多种类型的内源性MSCs被成功地鉴定和纯化,它们被广泛认为是软骨再生的合格细胞来源。以MSC为基础的软骨再生的核心思想是增加缺陷软骨中多能细胞的数量和功能。位于关节的内源性MSCs,包括软骨祖细胞(CPCs),滑膜来源的MSCs(SDMSCs),滑膜液MSCs(SFMSCs),骨髓MSCs(BMMSCs)和Ranvier区的MSCs,可显示MSC特性,如自我更新,克隆形成和多潜能,并阳性表达MSC相关表面标记物。此外,MSCs具有向目标位置的迁移能力,如软骨、滑膜、滑液、骨髓、Ranvier区、软骨下松质骨、脂肪组织等。

基于MSC募集和迁移的软骨再生

在胚胎形态发生和出生后发育过程中,细胞分裂,迁移和定位于靶位,形成各种器官系统。在刺激下,成体干细胞/祖细胞也可以表现出定向迁移,这对于多种损伤组织如关节软骨,半月板,骨,椎间盘,牙齿,角膜和皮肤的自我更新至关重要。因此,基于MSC招募和迁移的内源软骨再生策略应运而生,并受到广泛关注。

内源性软骨再生的三个原则阶段:

(1)在软骨老化,软骨创伤和骨关节炎进展过程中出现招募信号。在第一阶段,足够数量的天然MSCs被多种募集信号所调用,随后转化为活跃的增殖状态。然后,MSCs定向迁移通过基质并重新植入病变软骨。(2)招募的MSCs对软骨具有多方面的保护作用。定向软骨分化和细胞外基质的产生是MSCs再生潜能的两个基本方面。此外,间充质干细胞还能维持软骨细胞微环境的动态平衡,支持软骨细胞的活力。(3)最终成熟的软骨细胞与细胞外基质相互结合,形成功能群落,达到软骨更新的目的。

细胞突起,极化和粘附被认为是细胞定向运动和迁移的三个关键过程。MSC与软骨细胞迁移行为存在个体差异,这些差异是由MSC分子标记物的不同所致。例如CD44是一种透明质酸受体,它不仅是一种公认的MSC表面标志物,而且是MSC迁移和粘附的重要调控靶点。此外,MSCs还表达多种生长因子受体和趋化因子受体,这些受体对于募集信号的反应和MSC迁移的调节至关重要。

对于较大的软骨缺损,合格的生物材料可能是必要的,以充当功能结构,这允许天然动员的MSCs迁移到损伤部位并附着到损伤部位。此外,更多的细胞因子或其他活性分子可以与支架交联或浸渍在支架上,参与修复。有些支架,可以持续释放基质细胞衍生因子(SDF)-1a和转化生长因子(TGF)-B1等,可以促进MSCs的归巢,迁移和成软骨,增强体内外软骨再生能力。

展望

总之,对骨关节炎来说,MSC介导的软骨再生是一个令人鼓舞的发现,通过提高受损软骨中MSCs的质量和数量,MSC的招募和迁移对软骨的修复起着不可或缺的作用。这些基础研究成果,将为临床治疗提供一个创新的方向,并大大丰富再生医学的内涵。

参考文献

ShuoZhangetal,SeminarsinArthritisandRheumatism,Volume50,Issue2,April2020,Pages198-208


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